有發明必有爭鬥:因 CRISPR 而起的競賽

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CRISPR-Cas9 這套基因編輯法近年在實驗室不斷告捷。繼去年成功修改人類胚胎心肌病基因,今年又有望應用於絕種動物復活工程和解救人類不治之症的消息;日前有生物製藥公司宣佈首次展開臨床實驗,人類似乎又往獲得上帝之手的道路邁前一步。與此同時,發現 CRISPR 的先驅們亦掀起曠日累時的功名之爭。

生物製藥公司 Crispr Therapeutics 日前獲歐洲當局開綠燈,率先開始 CRISPR-Cas 治療乙型地中海貧血的藥物試驗;同時又準備明年上旬向美國食品藥品監督管理局申請治療鐮狀細胞疾病新藥的臨床試驗,一切勢在必行,公司行政總裁 Sam Kulkarni 亦躊躇滿志:「3 年前我們還當它是科幻片情節,但你看,現在它就快成真了。」

CRISPR 的原理:從免疫基制進化至基因改造技術

CRISPR-CAS 本來其實是指多數細菌用以抵抗病毒的後天免疫系統,簡而言之,它主要由兩部分組成,一是用來切斷入侵病毒 DNA 的 CAS,二是嚮導 RNA,顧名思義是用來帶領 CAS 裁剪正確的位置。細菌被某種病毒攻擊後,生還的細菌便會自動錄取病毒 DNA 片段於其基因組中;下次相同病毒再度來襲,嚮導 RNA 與 CAS 便會雙雙出動,對照記錄在案的 DNA 辨識敵人,最後切斷病毒 DNA,即「雙鏈斷裂作用」(double-strand break)。科學家發現當中機制後加以發展,才變成現在大眾所知的基改編輯技術,用來辨識與特定疾病對應的基因繼而進行修改。

其實,從目前的發現中可知,CRISPR-Cas 系統大約分為 3 類,其中 CRISPR-Cas9 機制對比其他需要 8 種 Cas 的類別,只需一種 Cas 便可切斷病毒基因,效率最高,亦最受矚目。

誰擁有 CRISPR?

早於 1970 年代其實已有科學家洞識剪接基因的可能性,只是技術問題大大限制了研究進展,而 CRISPR 從 2012 年被發現至今,不過 5 年。一方面 CRISPR 迭創新突破,舉世矚目,另一方面關於「CRISPR 專利誰屬」的爭論也沸沸揚揚,甚至鬧得對簿公堂。

2012 年加州大學生物學教授 Jennifer Doudna 夥拍法國生物學家 Emmanuelle Charpentier,在柏克萊分校的實驗室,共同撰寫了一篇劃時代的科學論文,提出 CRISPR-Cas9 免疫機制可用於編輯基因。Charpentier 憶述:「據我所知,我們是第一批打算以基因改造角度探索 CRISPR 的科學家。」踏出了第一步後,他們決定召集其他有志的科學家參與研究,並向他們分享所得。不過這種合作很快就分崩離析。翌年,來自中國的美國布洛德研究所(Broad Institute)合成生物學家張鋒,發表論文提出 CRISPR 可編輯哺乳動物多個基因;接下來 CRISPR 的研究競賽白熱化,科學家紛紛自立門戶,為了爭取知識產權、學界地位、媒體曝光率以至更長遠的諾貝爾獎角逐資格,甚至開始爭相認投「CRISPR 首位發現者」之位,加上背後有多個知名學府如加州大學、哈佛大學的利益轇轕等,戰團更為混亂。

2014 年,張鋒成為第一個獲得美國專利及商標局發放 CRISPR 專利的科學家,幾乎意味其「CRISPR 之父」身份得到肯定。然而事實上,不論論文發表日期,還是專利申請的時間點,Doudna 二人都早於張鋒。張鋒之所以能捷足先登,一是他選擇了費用高昂的申請方法,二是他在申請時出示了 2012 年初的實驗室筆記,證明自己的發想較 Doudna 為早,符合了其時當局「第一個發明者為先」而非「第一個申請者為先」的原則。經過一輪擾攘,最終專利審理暨訴願委員會於今年初就爭論作出裁決,有關專利維持原判歸張鋒所有,同時強調他與 Doudna 各自所持有的專利並無衝突。

專利之爭後,CRISPR-Cas9 這套基因編輯法被「科學」雜誌評選的 2015 年「年度重大科學突破」,下一焦點將會放在諾貝爾獎誰屬。加州大學柏克萊分校的 Jennifer Doudna 在 2012 年發表論文後,因著學校充足的支援,成立了基因組工程中心,進一步發展基因編輯法。其中把研究延伸至愛滋病、多種遺傳病、抑鬱症,甚至能夠編輯人類幹細胞。另外又與藥廠合作,在糖尿病、肝病、癌症和心血管病的藥物上取得突破。可以預期,首位「因 CRISPR 而獲諾貝爾獎」的競爭將漸催白熱化。

專利爭論以外

不過隨 CRISPR 發現而來的問題又何止功名之爭。基因組構成千絲萬縷,稍一不慎便誤中副車,可能治病不成反誘發新型遺傳病;此外,一旦人類可以隨心所欲編輯基因,便有優生學抬頭之虞。要如何平衡科學進步與道德考量,是人類需要深思的課題。