兒童不明肝炎與 COVID 的關係

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曾接收 2 宗兒童不明肝炎個案的美國明尼蘇達大學共濟會兒童醫院。 圖片來源:M Health Fairview Masonic Children’s Hospital/Facebook

歐美各地和日本等 20 個國家,近期出現原因不明的兒童嚴重急性肝炎病例,截至上週二,世界衛生組織(WHO)表示全球至少有 348 宗相關懷疑病例,英國官方指當地有 176 宗。早期證據顯示,兒童不明肝炎可能與腺病毒(adenoviruses)感染有關,但同時也有研究人員指出病例可能與 COVID 有聯繫。月刊「大西洋」(The Atlantic報道則指,兩種觀點未必彼此排斥。

美國阿拉巴馬州自去年 10 月至今年 2 月,出現連續 9 宗嚴重且不尋常的兒童肝功能衰竭個案。患者的症狀雖屬典型 —— 當中 8 人及 6 人因黃疸出現鞏膜及皮膚變黃、7 人肝臟腫大,然而主要導致肝病的甲型、乙型、丙型肝炎病毒檢測結果均為陰性,同時已排除其他幾種導致小兒肝炎及感染的原因。唯一在測試中顯示陽性的,竟是一般只會引起輕感冒、紅眼症或腸胃流感的常見腺病毒。

頭號疑犯:腺病毒

據世衛數據指,全球 7 成相關懷疑病例的腺病毒檢測均呈陽性。腺病毒的相關聯繫證據雖然強烈,但仍不足以就此下定論,其一是因為有小部分的活體組織切片檢查(biopsy)未在肝臟發現腺病毒。其次是,腺病毒本來就十分常見,即使大量檢測結果呈陽性,亦有可能只屬偶然感染,與肝功能衰竭無關。英國方面正分析數據,希望得悉因肝炎入院的兒童,會否比出於其他原因而入院的兒童更有可能檢測出腺病毒。若理論成立,腺病毒與這次肝炎病例的聯繫就會變得更強。此外,報道指腺病毒特別容易出現基因重組,過去也曾有變種,所以還有一個調查方向是,以基因測序確認相關肝炎樣本中發現的腺病毒有無新突變。

腺病毒有超過 100 種。特別的是,目前病毒基因測序已經確定,在相關病例中找到的主要為 41 型腺病毒(41F)。 專門在發展中國家研究這種病毒的維珍尼亞大學傳染病醫生 James Platts-Mills 指,該病毒是這些地方兒童腹瀉住院的主要原因。儘管它也在富裕國家傳播,但在美國,其影響力並未強大到需要醫療機構主動監察。Platts-Mills 補充,肝炎病例可能只是大量未有記錄的 41 型感染的冰山一角,病毒或已在無形中激增。假如情況真是如此,則可能是 41 型病毒突變,或隨著放寬防疫限制,有許多兒童同時受其感染。

不過,即使觀察到 41 型的特殊情況,研究腺病毒肝炎的加州大學戴維斯分校病理學家 Kurt Schaberg 對將 41 型列作這次肝炎的原因還是存疑。因為那怕腺病毒有可能導致肝功能嚴重衰竭,往往卻是 1、2、3、5 及 7 型所為。他又指,這些病例幾乎都發生在免疫系統受抑制的患者身上,他們受腺病毒感染的肝細胞,發黑之處會變大並腫脹;但對非免疫系統缺陷兒童所作的活體組織檢查,卻未有在他們的肝臟裡發現相關症狀。Schaberg 認為腺病毒有機會是以某種方式間接觸發免疫系統攻擊肝臟,不論是單獨的腺病毒,抑或與另一種病毒、毒素或環境因素結合;而即使腺病毒本身被身體清除,其造成的症狀也能維持,或就解釋得到何以部分患者的腺病毒檢測結果呈陰性。

一名接受 COVID 治療的兒童。目前 COVID 與不明肺炎的關係仍然未明。 圖片來源:Sebnem Coskun/Anadolu Agency via Getty Images

不可忽視的 COVID 影子

同時,有 18% 肝炎病例對 COVID 病毒檢測呈陽性反應。「大西洋」特約撰稿人 Sarah Zhang 指,現時主要假設兩者有相互作用,可能是因為社交距離改變了腺病毒的免疫模式,導致更嚴重或更多感染個案;也可能是共同感染兩種病毒,引發不尋常反應。又或者腺病毒近期出現進化,變得更容易損害肝臟。

絕大多數發生肝炎的兒童,COVID 檢測均呈陰性。調查人員正在收集他們抗體數據,以確定他們當中是否有人曾經染疫。阿拉巴馬大學伯明翰分校兒科傳染病醫生 Markus Buchfellner 受訪認為,肝炎與 COVID 本身沒有直接關係,惟一旦同時出現腺病毒感染等其他疾病,就有機會令兒童更易患上肝功能衰竭。Zhang 估計,由於很多孩子近期都曾感染 COVID,往後檢視不明肝炎兒童患者的相關抗體數據,會發現當中大多都有抗體。專家們則希望從中確認新型冠狀病毒是否真的與肝炎有關,若假設成立,患上肝炎的兒童擁有 COVID 抗體的機率,應比沒有肝炎的對照組兒童為高。

目前,各種理論都有值得參考及不解之處,反映要找出不明肝炎的答案並不容易。Zhang 認為,調查人員可能正朝著找出一個或多個間接致病原因,而非單一直接原因的方向前進。雖然困難重重,至少專家已將合理懷疑範圍縮小至兒童有否感染過 COVID、腺病毒感染是否偶然,以及病毒有沒有發生變異三個方向。