由公元前 1 萬年的新石器時代起，人類生活方式逐步由遊居狩獵採集演變為定居農耕畜牧。當時全球估算約有 400 萬人，其後 5,000 年來增加僅僅 100 萬人，相較之下，再 5,000 年後人口急增 20 倍。前期人類的繁殖力近乎停滯，「如何解釋人類維生技術進步與人口總量長期停滯之間的矛盾」？耶魯大學政治學教授斯科特（James Scott）在著作「反穀」（Against the Grain）中指出，其時可能正值流行病最初亦是最致命的時期，而各種古老疾病之所以橫行無忌直至今日，大可歸咎於新石器時代三大革命因素：密集定居、農耕、畜牧。
早於美索不達米亞文明初期，便有致命流行病的書面紀錄，時人雖然不清楚其病理，但已掌握到接觸傳染的法則，針對病者採取隔離措施，一旦隔離檢疫無法阻止社區傳染爆發，居民就會逃離城市，不少廢棄城蹟正是避走疫病的遺物。公元前 40 世紀後期，美索不達米亞城市烏魯克（Uruk）規模冠絕全球，人口多達 2.5 萬至 5 萬人，連同人口最稠密的南部沖積平原最常受流行病侵襲，兩者並非偶然，正是「前所未見的人口集中和貿易交流，匯聚成因擁擠而致病的明顯弱點」。
當時定居生活導致人口擠迫，智人社會正經歷史無前例的居住密度，人畜廢棄物為病原體提供溫床，滋長了寄生蟲和蚊蠅，有利於疾病傳播。「由人類、牲畜以及穀物、糞便、植物性廢棄物所構成的靜態農莊變成了十分吸引共生者（從老鼠和麻雀一直到捕食鏈下層的跳蚤、蝨子以及細菌、原生動物）的飼育場。」事實上，由擁擠生活而起的疾病 ——「密度制約疾病」（density-dependent diseases）—— 之中，幾乎全部由人體微生物觸發的傳染病，都在過去 1 萬年出現。甚至近至 5,000 年前，諸如霍亂、天花、麻疹、流感和水痘皆肇因於城市化及農業化，直至近代繼續造成大量人口死亡。相比之下，美洲原住民從 1.3 萬年前便從西伯利亞跨越白令海峽遷徙至美洲，時間上正好避過其後出現的密集定居現象，而且人數相對較少，因此身體普遍一直相當健康，但對後來歐洲人帶來的傳染病則缺乏免疫力，作為人口對照組恰好反證密集定居的潛在健康危機。
禽畜生活環境同樣擁擠，農莊變成「重新安置多物種的營地」，各種動物如羊、牛、豬、狗、貓、雞、鴨、鵝前所未見共處一地，互相傳播寄生其上的細菌、病毒、寄生蟲和原生動物，病原體快速適應新宿主並大量繁殖，感染微生物的宿主數量由此急增，最後傳染給人類。人類已知 1,400 多個病源細菌之中，人畜共患疾病就佔 800 至 900 種。結果，「第一波發生的事就是病原體大規模的跨物種傳染，建立一個流行病學意義上的全新秩序」。例如有專家懷疑麻疹源於寄生在羊的牛瘟病毒，天花則可能出自馴養駱駝及帶牛痘的齧齒動物祖先，皆或經由人畜聚居交叉感染得來。
農耕文化則在兩方面加劇了流行病的傳播：一方面，農業侵擾了本來的土地生態，結果導致其他植物群、動物群、昆蟲及微生物遷入，栽種作物又易受各種害蟲和病原體侵害，藉此傳染疾病，例如真菌即可造成黑粉病、鏽病和丹毒；另一方面，農業文明的飲食主要仰賴穀糧，不似採集狩獵生活時營養均衡，缺乏部分必需的維他命、蛋白質與脂肪酸，造成諸如缺鐵性貧血等營養不良現象，在流行病面前缺乏抵抗力。斯科特指出，早期農家的嬰兒夭折率高達 40% 至 50%，正是飲食質素欠佳及傳染病肆虐的雙重效應。
既然定居農耕畜牧的生活方式如此致命，為何新石器時代後 5,000 年又見證人口爆炸？原因之一是人類對病原體逐漸發展出一定免疫力，令部分流行病變成風土病；另一原因則是定居生活：遊居族群遷徙不定，攜家帶眷極不方便，相反定居農民則毋須考慮此問題，夭折率高生育率更高，人口優勢終於愈趨顯著，在公元前 5,000 年已超越了狩獵採集者人數總和。
今日世界醫療衛生發達，是否已經擺脫新石器時代的聚居農牧風險？「新一代跨物種的人畜共患病隨著人口與牲畜數量膨脹，以及遠距離接觸日益頻繁而增長。此一趨勢今天仍在繼續。」斯科特以中國為例，警惕世人慎防下一場流行病隨時爆發：「因此，難怪中國的東南部（特別是廣東省）這個世界最大、最擁擠的人口匯聚點，又是歷史上智人、豬、雞、鵝和各種野生動物市場集中程度最深的區域，會像是世界主要的新禽流感和新豬流感病毒株的培養皿了。」
