Favipiravir:武肺「救命丹」的崎嶇開發路

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日本流感病毒藥物 Avigan(Favipiravir)近日在中國科學部宣稱有效治療新型冠狀病毒後,成為醫學界焦點。 圖片來源:路透社

中國科學部於 3 月 17 日宣稱日本流感病毒藥物 Avigan(又名法拉匹韋/Favipiravir)有效治療武漢肺炎之後, Avigan 及開發藥廠富山化學聲名大噪,母公司富士菲林翌日股價急漲 15%,近日印尼總統佐科維多多更表示,政府將向藥廠引進 200 萬劑。然而 Avigan 開發歷經近 30 年,雖然日本政府最近亦大量入貨,惟因種種原因,僅作存貨而已。

1990 年,日本中型藥廠富山化學展開一系列研究,期望開發出一種全新的抗病毒藥物。當時富山化學已累積一定針對細菌感染藥物的經驗,不過病毒領域則是陌生界別,於是與富山大學病毒學教授白木公康合作,以開發治療疱疹的藥物為目標。然而歷經 2 萬種配方試驗及上千次動物實驗,並無發現任何比已有疱疹藥物更有效的療法,項目宣告失敗。

到 1997 年,研究計劃目標轉為針對多重病毒引致的疾病,1 年後研發出有效治療復發性流感的配方,亦即 Avigan。有別於其他常用流感藥物例如 Tamiflu(奧司他韋/Oseltamivir)和 Relenza(瑞樂沙/Zanamivir),以打擊流感病毒在細胞之間的傳播力為治療手段,Avigan 主力阻截病毒基因在已受感染的細胞自我複製,以此控制感染範圍,主要應用於輕症患者,假如病毒已在體內大量繁殖,藥物則無顯著作用。

富山化學作為中型藥廠,缺乏資本實行合乎申請國際認可所需的大規模測試,唯有在 2000 年一次醫學會議發表研究成果,希望吸引投資者合作開發藥物。不過,由於抗病毒藥物往往用在季節性短期流感,治療對象不多,利潤遠低於疫苗或是其他生活型態疾病,諸如心臟病、中風和糖尿病等,因此大型藥廠對 Avigan 毫無興趣。另一項打擊則是瑞士藥廠於 1999 年推出流感藥 Tamiflu,進一步分薄本已微小的市場。富山化學在前景不明朗下,唯有暫停相關研究,2002 年更因資金短缺而出售部分股份。

轉機於 2003 年出現。當時美國國家過敏和傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)展開一種新型流感的劇毒病原體研究,3 年內試驗多達 3,000 種醫藥,結果發現唯獨 Avigan 有效治療該種新型流感,消息促使富山化學重啟研究,2008 年更獲富士菲林收購,注資相關項目。偏偏不久又冒現新問題:動物實驗顯示,Avigan 有機會導致胚胎發育不良甚至畸型,又有臨床實驗顯示其抗流感功效不如 Tamiflu。富山化學並無因而放棄,將藥物呈遞日本醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA)申請銷售許可,審批過程通常需時 1 年,Avigan 則耗時 3 年,而且出於副作用,不獲廣泛應用,純粹作為一種強效待用藥物,以備未來新流感爆發之需。

2014 年出現另一轉機:西非爆發伊波拉病毒,有報道指利比里亞一名法國護士服用 Avigan 後徵狀消退,兩年後日本政府更向爆發伊波拉病毒疫症的畿內亞供應 Avigan 以作緊急醫療物資。過後,再一次成為醫學界焦點,便是新型冠狀病毒肆虐之時。中國浙江海正藥業曾獲授權該藥專利(目前相關合作已完結),並於今年 2 月向中國當局申請增産仿製藥獲批准;而富士菲林亦準備在日本開展臨床測試,Avigan 前景看似一片光明,但非全無暗湧。譬如有韓國傳染病學家就表示 Avigan 在臨床測試中並無顯示任何療效,而目前亦未有足夠數據證實該藥有效,韓國衛生部因而拒絕採用;加上 Avigan 屬於腎毒性藥物,有機會產生不少副作用,包括腹瀉、血尿酸、肝指數升高、嗜睡、精神萎靡甚至行為異常,並不適用於孕婦、兒童及患有痛風、高尿酸血症、肝腎功能不全等疾病的病人,損益如何有待更多臨床實證判斷。一如以往,Avigan 的未來依然難測。